同时存在多种突变，怎么治疗更好？一类独特的第四代EGFR抑制剂尝试给出解答

对于绝大部分的非小细胞肺癌、尤其是肺腺癌患者来说，确诊之后先检测EGFR和ALK是非常标准的流程。

大约30%~60%的（中国）非小细胞肺癌患者会检出EGFR突变，还有2%~5%的患者会发现ALK重排；长期以来我们认为这两种突变是互斥的，也就是说，既往的研究曾认为患者只会发现其中的一种基因改变。但是如今，越来越多的案例报告当中，EGFR与ALK基因的改变，同时出现在了一名患者的身上。

这些EGFR/ALK双突变的患者该如何治疗？他们使用单一一种靶向药物的疗效如何？有没有对这些患者疗效更好的方案或治疗思路呢？

案例一

一位75岁的女性患者，确诊Ⅳ期（cT2aN2M1c）肺腺癌，多发骨、肺和胸膜转移。经检测，患者的PD-L1表达为5%~10%，NGS检测结果显示患者存在EGFR外显子21 L858R突变以及ALK重排。

后续，患者接受了吉非替尼治疗，疾病控制在稳定状态，疗效持续了16个月以上。

案例二

一位57岁的女性患者，确诊Ⅳ期肺腺癌，胸膜及骶骨转移。经检测患者存在EGFR外显子21 L858R突变以及ALK重排。

患者首先接受了吉非替尼治疗，达到了部分缓解的标准，无进展生存期7.7个月；进展后改用克唑替尼方案，但没有理想疗效；随后患者接受了奥希替尼治疗，达到了部分缓解的标准，无进展生存期9.5个月；再次进展后，患者先后接受了吉西他滨+顺铂、派姆单抗、培美曲塞方案治疗。

案例三

一位32岁的男性患者，多发骨转移及脑转移。经检测存在EGFR外显子21 L858R突变及ALK重排。

患者首先接受了奥希替尼治疗，但肿瘤迅速进展，胸痛等症状也非常严重；因此患者改用克唑替尼治疗，仅1个月，原发病灶就迅速缩小，但转移病灶有扩大；因此患者又接受了2个周期的培美曲塞化疗，后接受厄洛替尼的四线治疗，达到了部分缓解的标准。

EGFR与ALK共突变，有什么特点？

EGFR突变在非小细胞肺癌当中约占30%~60%，ALK重排约占2%~5%，同时存在这两类基因异常的患者，发生率在0.06%~1.6%。

既往已经发布的案例，以及这次我们选择的三个案例当中，患者接受的治疗方案都不尽相同。大部分患者接受的治疗方案都从第一代EGFR抑制剂（例如吉非替尼）开始，很少有首先接受ALK抑制剂（例如克唑替尼）治疗的患者。ALK抑制剂更多地用作一线治疗耐药后的二线或更高先治疗。

一些研究结果认为，与仅存在ALK重排的患者相比，EGFR/ALK共突变患者的预后更差；与仅存在EGFR突变的患者相比，部分研究认为共突变患者的预后更差，也有部分研究认为预后差别不大。

也有研究得到了不太一样的结论。一项2017年的意大利研究认为，EGFR/ALK共突变患者接受EGFR抑制剂治疗的整体缓解率为23.1%，疾病控制率为61.5%；接受ALK抑制剂治疗的整体缓解率为42.3%，疾病控制率为73.1%。

换句话来说，对于这部分同时存在两类基因异常的患者来说，EGFR抑制剂和ALK抑制剂两类药物都有可能存在一定的疗效。到这里大家可能就会比较好奇了——如果给患者使用这两种药物的联合治疗方案，是不是就能取得更稳定的疗效呢？

目前的研究证实，简单地将两种药物联合起来，显然还不够——联合方案的疗效不算理想，但是副作用会显著增加并增强。

一项研究当中研究了达克替尼+克唑替尼治疗至少接受过一种治疗的EGFR/ALK共突变患者的疗效，结果患者的疾病控制率仅有46%，但几乎所有患者（94%）都发生了不同级别的不良事件，其中3级以上严重不良事件更是达到了39%。

我们清楚地认识到，简单地将两款药物融合在一起显然是不行的，我们还需要更加谨慎地设计，或者为此研发一款新药、更好地将两类药物的优势融合在一起，才有望达到真正理想的效果。

第四代EGFR抑制剂-DAJH-1050766

DAJH-1050766是一款国研的第四代EGFR抑制剂。2022年1月获得中国国家药品监督管理局药品审批中心批准，正式开展DAJH-1050766片在晚期非小细胞肺癌患者中的Ⅰ/Ⅱ期临床研究。

这款药物最独特之处在于，DAJH-1050766与第二代ALK抑制剂布加替尼和第四代EGFR抑制剂BPI-361175的结构都具有一定的相似性。也因此，这款药物对于前代ALK抑制剂耐药的患者、第三代EGFR抑制剂耐药的患者，以及EGFR/ALK双突变的患者，都有一定的治疗潜力。

临床试验纳入标准（节选）

1、既往经现有疗法治疗后疾病进展或不能耐受、无法接受或缺乏标准治疗的晚期NSCLC患者（注：包括经检测或出具既往检测报告确认具有EGFR敏感突变、ALK阳性等基因异常的患者）；

2、携带EGFR C797S突变和/或ALK阳性的晚期NSCLC患者：

①既往经EGFR-TKI抑制剂（包括以奥希替尼为代表的三代EGFR-TKI）治疗后疾病进展携带C797S的晚期NSCLC患者；

②一种或多种以上ALK抑制剂治疗失败或不耐受，或各种原因使用不了ALK抑制剂的患者，以及化疗失败或不耐受的患者；

③携带有EGFR和ALK共突变的患者。

3、详细入组及排除标准可咨询基因药物汇（400-686-1602）。

重点提示

1、正在接受治疗、且对于现有方案获益的患者，通常不建议盲目参加临床试验项目，但您可以联系我们提前了解；

2、部分不适合参与相关临床试验项目的患者可能需要考虑其它临床试验方案，您可以咨询基因药物汇（400-686-1602），我们会在详细了解您的治疗经过之后，协助您选择下一步方案。

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*基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。

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